Qual a relação entre NAD e câncer?

NAD, cujo nome completo é dinucleotídeo de nicotinamida adenina, é uma coenzima encontrada em todas as células vivas. Desempenha um papel fundamental em vários processos biológicos, incluindo metabolismo energético, reparo de DNA e sinalização celular. Nas últimas décadas, os investigadores têm estudado intensamente a relação entre o NAD e o cancro, com o objetivo de compreender como os níveis de NAD e as suas vias metabólicas relacionadas influenciam o desenvolvimento, a progressão e o tratamento do cancro. Como fornecedor confiável de NAD, estamos comprometidos em fornecer produtos NAD de alta qualidade que atendam às demandas da pesquisa científica e potenciais aplicações terapêuticas no campo do câncer.

O papel do NAD nos processos celulares normais

Antes de aprofundar a relação entre o NAD e o câncer, é essencial compreender suas funções nas células normais. O NAD existe em duas formas: forma oxidada (NAD+) e forma reduzida (NADH). Essas duas formas se interconvertem durante as reações enzimáticas e participam de reações redox dentro das células.

Nas mitocôndrias, o NAD+ é um componente crucial da cadeia de transporte de elétrons, responsável pela geração de ATP através da fosforilação oxidativa. Durante a glicólise e o ciclo do ácido cítrico, o NAD+ aceita elétrons e prótons para formar NADH. Posteriormente, o NADH doa seus elétrons para a cadeia de transporte de elétrons, levando à produção de ATP, a moeda energética da célula.

NAD+ também está envolvido em reações não redox. Por exemplo, serve como substrato para enzimas como sirtuínas e poli(ADP - ribose) polimerases (PARPs). As sirtuínas são uma família de proteínas que regulam vários processos celulares, incluindo reparo de DNA, expressão gênica e envelhecimento. Eles necessitam de NAD+ para remover grupos acetil das proteínas alvo, modulando assim a sua atividade. Os PARPs, por outro lado, estão envolvidos no reparo do DNA. Quando o DNA é danificado, os PARPs são ativados e usam NAD+ para sintetizar cadeias poli(ADP - ribose) em proteínas alvo, o que ajuda a recrutar outras proteínas de reparo do DNA para o local danificado.

NAD e metabolismo do câncer

As células cancerígenas têm características metabólicas únicas em comparação com as células normais. Muitas vezes dependem da glicólise aeróbica, também conhecida como efeito Warburg, para gerar energia mesmo na presença de oxigênio. Esta mudança metabólica permite que as células cancerígenas produzam rapidamente ATP e obtenham os blocos de construção necessários para o crescimento e proliferação celular.

NAD+ está intimamente relacionado ao metabolismo das células cancerígenas. No processo de glicólise aeróbica, a gliceraldeído - 3 - fosfato desidrogenase (GAPDH) usa NAD+ para converter gliceraldeído - 3 - fosfato em 1,3 - bifosfoglicerato. Portanto, manter um suprimento suficiente de NAD+ é crucial para que as células cancerígenas realizem a glicólise. Alguns estudos demonstraram que as células cancerígenas regulam positivamente a expressão de enzimas envolvidas na síntese de NAD+, como a nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT), para garantir um nível adequado de NAD+ para as suas elevadas exigências energéticas.

Além disso, o equilíbrio redox entre NAD+ e NADH também é importante para as células cancerígenas. Um desequilíbrio nesta proporção pode levar ao estresse oxidativo, que pode danificar os componentes celulares e afetar a sobrevivência celular. As células cancerosas desenvolveram vários mecanismos para manter o equilíbrio redox apropriado, e as vias metabólicas relacionadas ao NAD+ desempenham um papel fundamental neste processo.

NAD - Enzimas Dependentes e Câncer

Como mencionado anteriormente, as sirtuínas e as PARPs são enzimas dependentes de NAD que estão intimamente relacionadas ao câncer.

Sirtuínas

Foi demonstrado que as sirtuínas têm efeitos supressores e promotores de tumor, dependendo da isoforma específica da sirtuína e do contexto celular. Por exemplo, a SIRT1 está envolvida na regulação da atividade da p53, uma proteína supressora de tumor bem conhecida. SIRT1 pode desacetilar p53, levando à sua inativação. Em alguns casos, altos níveis de SIRT1 podem promover o crescimento do tumor ao inibir a função supressora de tumor do p53. No entanto, foi relatado que SIRT6, outra isoforma da sirtuína, tem propriedades supressoras de tumor. SIRT6 pode regular o reparo do DNA e a manutenção dos telômeros, e sua regulação negativa está associada ao aumento da tumorigênese.

PARPs

Os PARPs são essenciais para o reparo do DNA, especialmente para o reparo de quebras de fita simples. A inibição das enzimas PARP emergiu como uma estratégia promissora para o tratamento do câncer, particularmente em cânceres com defeitos no reparo da recombinação homóloga, como o BRCA1/2 - câncer de mama e ovário mutado. Quando a PARP é inibida, o reparo das quebras da fita simples é prejudicado, levando ao acúmulo de danos no DNA. Em células com recombinação homóloga defeituosa, isso pode resultar na formação de quebras de fita dupla e, em última análise, na morte celular por letalidade sintética. Os inibidores de PARP requerem um nível suficiente de NAD+ como substrato para a formação de cadeias poli(ADP - ribose), e a disponibilidade de NAD+ pode afetar a eficácia dos inibidores de PARP.

Níveis de NAD e progressão do câncer

Vários estudos investigaram as mudanças nos níveis de NAD durante a progressão do câncer. Em geral, os níveis de NAD+ tendem a ser alterados nas células cancerígenas em comparação com as células normais. Alguns cancros mostram uma regulação positiva das vias de síntese de NAD+, enquanto outros podem ter uma diminuição nos níveis de NAD+ devido ao aumento do consumo ou à síntese prejudicada.

A mudança nos níveis de NAD+ pode ter um impacto significativo no comportamento das células cancerígenas. Por exemplo, uma diminuição nos níveis de NAD+ pode levar a uma redução na produção de ATP, o que pode inibir o crescimento e a proliferação de células cancerígenas. Por outro lado, um aumento nos níveis de NAD+ pode apoiar as elevadas exigências energéticas das células cancerígenas e promover a sua sobrevivência e metástase.

Além disso, a relação entre os níveis de NAD+ e o microambiente tumoral também é uma área de pesquisa ativa. O microambiente tumoral consiste em células cancerígenas, células estromais, células imunológicas e matriz extracelular. O NAD+ pode ser liberado das células e atuar como uma molécula sinalizadora no espaço extracelular. Pode afetar a função das células imunológicas, como macrófagos e células T, que desempenham papéis importantes na imunidade antitumoral. Portanto, a modulação dos níveis de NAD+ no microambiente tumoral pode ter potenciais implicações terapêuticas para o tratamento do câncer.

Potenciais estratégias terapêuticas direcionadas ao NAD

Com base na compreensão da relação entre NAD e câncer, diversas estratégias terapêuticas têm sido propostas.

Precursores NAD+

A suplementação de precursores de NAD+, como o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o mononucleotídeo de nicotinamida (NMN), tem sido sugerida como uma forma de aumentar os níveis intracelulares de NAD+. Em estudos pré - clínicos, foi demonstrado que o aumento dos níveis de NAD + por meio da suplementação de precursores aumenta a atividade de enzimas dependentes de NAD, como sirtuínas e PARPs, e pode ter potenciais efeitos anticâncer. No entanto, o efeito da suplementação do precursor NAD+ no tratamento do cancro precisa de ser mais explorado, uma vez que o impacto nas células cancerígenas e nas células normais pode ser diferente.

Inibidores de enzimas de síntese de NAD

A inibição das enzimas envolvidas na síntese de NAD+, como o NAMPT, é outra estratégia terapêutica. Ao bloquear a síntese de NAD+, pode ser possível privar as células cancerígenas do NAD+ necessário para a sua sobrevivência e proliferação. Vários inibidores de NAMPT foram desenvolvidos e estão atualmente sendo investigados em ensaios clínicos. No entanto, os potenciais efeitos secundários destes inibidores nas células normais precisam de ser cuidadosamente avaliados, uma vez que as células normais também necessitam de NAD+ para as suas funções normais.

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Referências

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